Route 66 was een US Highway -US66-, die begon in Chicago en eindigde aan het strand van de Stille Oceaan in Santa Monica bij Los Angeles. De totale lengte was 3.940 km. US66 loopt door de staten Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, New Mexico, Arizona en Californië.
Het idee voor de aanleg van een weg die Lake Michigan met de Californische kust verbindt, werd gelanceerd in het begin van de 20e eeuw door Cyrus Avery, een ondernemer uit Oklahoma. Pas in 1916 werd het plan opgenomen in het nationaal programma voor de ontwikkeling van het wegennet, dat in 1925 door het Congres werd goedgekeurd. De route kreeg al in 1926 het nummer 66 mee, maar het duurde tot 1938 voordat hij volledig was verhard.
In 1985 werd US66 officieel opgeheven, nadat het Interstate Highway System het langeafstandsverkeer had overgenomen. Veel toeristen volgen echter nog steeds het oude traject van Route 66.

Route 66 speelde een belangrijke rol in de Amerikaanse cultuur van de 20e eeuw. In de dertiger jaren werd de weg gebruikt door 200.000 mensen die naar Californië reisden om de Dust Bowl, grote stof- en zandwolken op de vlakten van het midden van de Verenigde Staten, te ontvluchten.
De schrijver John Steinbeck beschrijft in zijn roman The Grapes of Wrath -De druiven der Gramschap- (1939) de lotgevallen van een arme familie die over deze weg de Dust Bowl ontvluchtte. Hij doopte Route 66 om tot The Mother Road en beetje bij beetje groeide de highway uit tot een ware mythe. De roman en later de film droegen bij tot zijn nationale populariteit.

Duizenden werklozen -slachtoffers van de Grote Depressie van de jaren 1930- werden tussen 1933 en 1938 tewerkgesteld om de weg te bedekken met betonplaten.
Na de Tweede Wereldoorlog gebruikten veel nieuwe autobezitters de weg om van de ene kant van het land naar de andere te rijden. De weg is een nostalgisch symbool voor de rol van de auto in de Amerikaanse samenleving in de periode van de jaren dertig tot zeventig van de vorige eeuw.
In 1946 schreef jazzcomponist en pianist Bobby Troup zijn meest bekende nummer (Get Your Kicks On) Route 66, nadat hij zelf de highway had gebruikt om naar Californië te reizen. Hij gaf het aan Nat King Cole die het tot één van de grootste hits van zijn carrière maakte. Het werd later een hit voor Chuck Berry en is daarna door vele andere artiesten uitgevoerd, zoals de Rolling Stones en Depeche Mode.